Особенности резистентных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Особенности резистентных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Аннотация

Цель обзора – представить современные данные о причинах, методах диагностики и способах лечения рефрактерной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).

Рефрактерная ГЭРБ – это сохранение типичных симптомов заболевания и/или неполное заживление слизистой оболочки пищевода на фоне приема стандартной дозы ингибиторов протонной помпы (ИПП) 1 раз в день в течение 8 нед. Причины отсутствия ответа на проводимое лечения делятся на связанные с пациентом, связанные с терапией, а также не имеющие связи с ГЭРБ. Диагностические подходы включают в себя проведение рентгенологического исследования пищевода и желудка, эзофагогастродуоденоскопии с биопсией, 24-часовой рН-импедансометрии , манометрии пищевода . В зависимости от причин отсутствия ответа на проводимую терапию, лечение может включать изменение образа жизни, удвоение дозы ИПП, замену ИПП на другой, добавление Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов, прокинетиков, антацидов, альгинатов и адсорбентов. При неэффективности консервативного лечения возможно рассмотрение вопроса об альтернативных методах, таких как хирургическое лечение.

Рефрактерное течение ГЭРБ представляет собой серьезную клиническую проблему. Отсутствие ответа на 8-недельную терапию ИПП требует проведения тщательной дифференциальной диагностики с применением дополнительных методов обследования. Выявление причин рефрактерности к проводимой терапии позволяет оптимизировать подходы к ее преодолению и выбирать оптимальную тактику лечения.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефрактерные симптомы, ингибиторы протонной помпы .

Связанные вопросы и ответы:

Что такое гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ( ГЭРБ ; gastroesophageal reflux disease ) — это хроническое заболевание, при котором содержимое желудка и/или двенадцатиперстной кишки регулярно забрасывается в пищевод. Такое нарушение сопровождается изжогой, отрыжкой и дискомфортом за грудиной.  

Такие забросы повреждают слизистую оболочку нижнего отдела пищевода и приводят к эзофагиту (воспалению пищевода), а у части больных развивается пищевода Барретта (эпителий пищевода превращается в кишечный эпителий) .

Причины и факторы развития ГЭРБ

Причиной ГЭРБ является нарушение работы желудка и снижение тонуса кардиального сфинктера. Он находится между пищеводом и желудком и в норме препятствует обратному ходу содержимого в пищевод.

Расположение кардиального сфинктера

Факторы, способствующие развитию ГЭРБ :

• избыточный вес;
• курение ;
• злоупотребление алкоголем;
• вынужденное наклонное положение тела, часто связанное с профессией, встречается у автомехаников, сварщиков, сборщиков ягод, сортировщиков, специалистов по уборке, дорожных рабочих, врачей, например хирургов и стоматологов, и др.;
• беременность;
• приём некоторых лекарств, понижающих тонус кардиального сфинктера, например блокаторов медленных кальциевых каналов, бета-адреноблокаторов, аминофиллина , антихолинергических препаратов;
• переедание и употребление некоторых пищевых продук тов: жирной пищи, шок олада, кофе, фруктовых соков, томата, специй, газированных напитков;
• разговоры во время приёма пищи;
• заглатывание большого количество воздуха вместе с пищей;
• физическая нагрузка или горизонтальное положение тела сразу после еды;
• грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД);
• различные операции в области желудка или пищевода, например ваготомия, гастрэктомия и резекция желудка;
• пилороспазм (сокращение сфинктера желудка в месте его перехода в двенадцатиперстную кишку);
• склеродермия ;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки ;
• стресс.

. . .

Каковы основные симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Цель терапии ГЭРБ заключается в том, чтобы контролировать симптомы, вылечить эзофагит (повреждение пищевода) и предотвратить осложнения. В основе ее лежат несколько поэтапных подходов:

• Изменение образа жизни;
• Контроль секреции желудочного сока с помощью медикаментозной терапии;
• Хирургические корригирующие вмешательства.

Среди рекомендаций по изменению образа жизни основными являются:

• Похудение (при избыточном весе);
• Отказ от курения;
• Соблюдение диеты: отказ от спиртного, кофе, шоколада, цитрусового сока, продуктов на основе томатов, содержащих мяту перечную, лук, газообразующих продуктов, газированных напитков;
• Недопущение переедания, придерживаться дробного питания малыми порциями;
• Избегание приема пищи в течение 3 часов перед сном;
• Поднятие изголовья кровати.

После применения вышеуказанных мер, следующим этапом или в дополнение к ним назначается фармакологическая терапия. Это достаточно эффективный способ устранения проявлений ГЭРБ и предупреждения обострений. Для этого используются лекарственные препараты следующих направлений:

• Снижающие кислотность желудка, такие как Н2-блокаторы и ингибиторы протонного насоса;
• Антацидные средства на основе соединений магния и алюминия. Они нейтрализуют кислотность и должны приниматься после каждого приема пищи, а также перед сном.
• Прокинетические препараты, нормализующие желудочно-кишечную моторику.

К счастью, большинство пациентов имеют непрогрессирующую форму ГЭРБ, которую можно успешно контролировать с помощью лекарств. В тяжелых случаях, при развитии осложнений, прибегают к хирургическому лечению. Наиболее часто выполняемой операцией является фундопликация, заключающаяся в укреплении нижнего сфинктера путем оборачивания части желудочной стенки вокруг пищевода. Как правило, эта операция проводится лапароскопически.

Основными показаниями к фундопликации являются:

Основные симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - это хроническое заболевание, характеризующееся обратным забросом желудочного содержимого в пищевод. Основные симптомы ГЭРБ включают:

• Болезненное ощущение в груди, обычно после приема пищи
• Болезненное ощущение в горле
• Кашель
• Хроническая боль в животе
• Затруднение при глотании
• Болезненное ощущение в области груди, которое может распространяться на плечи и шею

Цель терапии ГЭРБ

Цель терапии ГЭРБ заключается в том, чтобы контролировать симптомы, вылечить эзофагит (повреждение пищевода) и предотвратить осложнения.

План лечения

В основе лечения ГЭРБ лежат несколько поэтапных подходов. Среди рекомендаций по изменению образа жизни основными являются:

• Изменение диеты
• Упражнения
• Уменьшение веса
• Уменьшение стресса

После применения вышеуказанных мер, следующим этапом или в дополнение к ним назначается фармакологическая терапия. Это достаточно эффективный способ устранения проявлений ГЭРБ и предупреждения обострений. Для этого используются лекарственные препараты следующих направлений:

• Противорвотные препараты
• Препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока
• Препараты, уменьшающие секрецию инсулиноподобного гормона

Хирургическое лечение

К счастью, большинство пациентов имеют непрогрессирующую форму ГЭРБ, которую можно успешно контролировать с помощью лекарств. В тяжелых случаях, при развитии осложнений, прибегают к хирургическому лечению. Наиболее часто выполняемой операцией является фундопликация, заключающаяся в укреплении нижнего сфинктера путем оборачивания части желудочной стенки вокруг пищевода. Как правило, эта операция проводится лапароскопически. Основными показаниями к фундопликации являются:

• Прогрессирующая форма ГЭРБ
• Осложнения, такие как эзофагит, гастроэзофагеальный рефлюкс, астма
• Недостаточная эффективность медикаментов

• Неэффективность медикаментозной терапии;
• Пищевод Барретта;
• Внепищеводные проявления и осложнения (кашель, хрипы, осиплость голоса, боль в горле, рецидивирующий отит, эрозия зубной эмали);
• Несоблюдение режима терапии.

Каковы основные причины развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

A.A. Sheptulin

The aim of review. To discuss the factors promoting resistance of gastroesophageal reflux disease (GERD) to treatment and possible ways to overcome this phenomenon.

Original positions. It was demonstrated, that the causes of resistant forms of GERD are diverse and connected related both to subjective factors (poor patient compliance) and to objective factors («night acid break-through», episodes of non-acid reflux, etc.). Potentials of treatment of resistant forms of GERD include increase of proton pump inhibitors (PPI) dose, application of parenteral forms of PPI if necessary and combination to Н₂-blockers. Further prospects of improvement of acid-suppressive agents action are related to development of new generations of PPIs.

Conclusion. Resistant forms of GERD are quite frequent in clinical practice. Now there are various options to increase treatment efficacy.

Key words: gastroesophageal reflux disease, acid-suppressive therapy.

В предлагаемой статье будут рассмотрены три вопроса:

Каковы причины формирования резистентных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)?

Какова современная терапевтическая тактика при резистентных формах ГЭРБ?

Каковы в настоящее время перспективы создания новых, более эффективных кислотосупрессивных препаратов?

После установления зависимости заживления гастродуоденальных язв и эрозивных поражений слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ от продолжительности повышения внутрижелудочного и внутрипищеводного рН в течение суток (соответственно правило Бурже и правило Белла) и обнаружения способности ингибиторов протонной помпы (ИПП) поддерживать необходимую длительность повышения рН в желудке (>3) при язвенной болезни (ЯБ) и в пищеводе (>4) при ГЭРБ создалось впечатление, что все проблемы, связанные с лечением упомянутых кислотозависимых заболеваний, успешно решены. Были определены требуемая продолжительность лечения и дозы ИПП, обеспечивающие получение клинического эффекта и достижение эндоскопически подтверждаемого заживления дефектов слизистой оболочки при ЯБ и эрозивных формах ГЭРБ.

Однако накопленный в последние годы клинический опыт свидетельствовал о поспешности столь оптимистических выводов. Отмечено, что общая частота случаев клинической неэффективности лечения больных ГЭРБ составляет 10–40% , причем у 7–23% пациентов изжога сохраняется даже при приеме ИПП 2 раза в сутки . В какой-то мере неожиданным оказался тот факт, что при неэрозивных формах ГЭРБ частота случаев неэффективности ИПП была выше, чем при эрозивных, хотя всегда полагали, что неэрозивные формы болезни по сравнению с эрозивными требуют более низких доз ИПП и меньшей продолжительности лечения . Все это дало основание известному гастроэнтерологу Г. Титгату (G. Tytgat) назвать прогресс в изучении ГЭРБ «неполным и маловыразительным» (incomplete and tedious) и заключить, что «волна первоначального энтузиазма, связанная с результатами применения ИПП при лечении ГЭРБ после появления ряда отрезвляющих публикаций несколько стихла» .

Каковы же причины неэффективности кислотосупрессивной терапии (в первую очередь, применения ИПП) при ЯБ и ГЭРБ? Если факторы, препятствующие заживлению гастродуоденальных язв на фоне приема ИПП (инфекция H. pylori , прием нестероидных противовоспалительных препаратов, симптоматический характер язв, в частности скрыто протекающий синдром Золлингера–Эллисона ), были идентифицированы уже достаточно давно, то многообразные факторы резистентности ГЭРБ к терапии ИПП были установлены лишь в последние годы.

Прежде всего важную роль, как оказалось, играет недостаточная приверженность больных лечению . Было, например, обнаружено, что в тех случаях, когда больным ГЭРБ рекомендовался ежедневный прием ИПП, в 37% случаев они принимали их менее 12 дней в месяц . Кроме того, выяснилось, что только 27% больных ГЭРБ принимают ИПП правильно (т.е. за 30–60 мин до еды) и только 9,7% пациентов принимают препараты в оптимальное время суток (за 30–60 мин до первого приема пищи) . Опрос более 1000 врачей общей практики в США показал, что лишь 36% из них дают больным рекомендации, касающиеся правильного приема ИПП .

Очень часто остается без внимания вопрос о стоимости лечения , особенно учитывая тот факт, что ИПП представляют собой достаточно дорогостоящие препараты. По данным проведенного фармакоэкономического исследования, приемлемой для пациентов с ГЭРБ суммой (т. е. той, которую они готовы платить) является 182 $ в месяц (при условии отсутствия побочных эффектов). Бесспорно, указанный фактор следует учитывать при назначении конкретного лекарственного средства, иначе это приведет к снижению приверженности больных лечению и, как следствие, к снижению его эффективности .

Тем не менее существуют и объективные причины неэффективности ИПП при ГЭРБ. К ним, в первую очередь, следует отнести так называемые « ночные кислотные прорывы » (nocturnal gastric acid breakthrough). Этим термином обозначают периоды снижения рН в пищеводе .

Как известно, метаболизм многих ИПП (омепразола, лансопразола и пантопразола) осуществляется с помощью изофермента 2С19 системы цитохрома Р450. Генетический полиморфизм этого фермента определяет способность метаболизировать ИПП быстро или медленно. Как было установлено, при приеме указанных выше препаратов выраженность антисекреторного эффекта у быстрых метаболизаторов оказывается в 5 раз ниже, чем у медленных .

Резистентность к лечению у больных ГЭРБ может быть связана с наличием некислотных рефлюксов , при которых изжога возникает в результате действия на слизистую оболочку пищевода желчи и панкреатических ферментов, а также с растяжением стенки пищевода в результате рефлюкса. Применение ИПП в таких случаях оказывается недостаточно эффективным. Классическим примером некислотного дуоденоэзофагеального рефлюкса может служить рефлюкс-эзофагит, возникающий после операции гастрэктомии. В выявлении некислотных рефлюксов помогает комбинированное применение суточного мониторирования рН в пищеводе и внутрипросветной многоканальной импедансометрии . Показано, что некислотнные рефлюксы являются причиной неэффективности терапии у 7–23% больных ГЭРБ, у которых на фоне приема ИПП 2 раза в день сохраняется изжога . Помимо обнаружения некислотных рефлюксов при этом удается диагностировать и так называемую функциональную изжогу – состояние, при котором характерные для ГЭРБ жалобы вообще не связаны с эпизодами гастроэзофагеального рефлюкса .

Каковы общие методы лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Мир Медицины »» № 6 '98 »» Новая медицинская энциклопедия

Е. С. Рысс Понятие, механизмы происхождения, клиника

До последнего времени болезни пищевода были своеобразной "золушкой" среди терапевтов и гастроэнтерологов и лишь в недавнее время в связи с расширением возможностей их диагностики и лечения стали привлекать большее внимание. Доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Евгений Симонович Рысс рассказывает об одной из широко распространенных, но часто несвоевременно распознаваемой, патологии пищевода - гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Знаете ли Вы, что:

• Клиренсом пищевода принято обозначать период времени, в течение которого рН пищевода трансформируется из кислого в нейтральный.
• Результаты эпидемиологических исследований показывают, что частота РЭ в популяции составляет 3-4%. Он выявляется у 6-12% лиц, которым проводится эндоскопическое исследование.
• Среди осложнений ГЭРБ чаще всего наблюдаются пептические язвы, стриктуры. Наиболее серьезным осложнением является формирование синдрома Баррета - полное замещение (метаплазия) многослойного плоскоклеточного эпителия пищевода цилиндрическим желудочным эпителием, при этом в 30-40 раз повышается риск развития рака.
• Синдром Баррета относится к наиболее опасным и встречается у 8-20% больных рефлюкс-эзофагитом.
• 44% американцев хотя бы 1 раз в месяц страдают от изжоги, а у 7% она имеет место ежедневно.
• У 13% взрослого населения США прибегают к антацидам 2 и более раз в неделю, а 1/3 -1 раз в месяц.

Физиологические предпосылки В процессе пищеварения у здоровых лиц часть пищевого химуса забрасывается из желудка в пищевод - гастроэзофагеальный рефлюкс. В физиологических условиях гастроэзофагеальный рефлюкс происходит нечасто, в среднем - 1 заброс в час. При этом сразу же происходит клиренс (очищение) пищевода, который определяется скоростью убывания химического раздражителя из полости пищевода в желудок. В норме заглоченная пища или регургитированный химус быстро удаляются из пищевода. Определенную роль в очищении пищевода и нейтрализации регургитата играет непрерывно стекающая по его стенкам слюна, которая содержит бикарбонаты. Таким образом, осуществляется эффективный физиологический клиренс.В физиологических условиях продолжительность и выраженность гастроэзофагеального рефлюкса может приводить к закислению среды в дистальной части пищевода (рН Понятие и механизмы развития
Термин "рефлюксной болезни" был предложен в середине 60-х годов и предполагал сочетание клинических проявлений и ассоциированных с ними морфологических изменений - рефлюкс-эзофагита (РЭ) , возникшего вследствие постоянного заброса в пищевод желудочного (кислый рефлюкс) или кишечного содержимого - желчи или панкреатического сока (щелочной рефлюкс).
Большинство исследователей понимает под гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) спонтанное, регулярно повторяющееся забрасывание в пищевод желудочного либо дуоденального содержимого, что при водит к повреждениям дистального отдела пищевода и/или характерным симптомам (изжога, загрудинные боли, дисфагия). Иными словами, ГЭРБ является клиническим понятием и не всегда предполагает развитие РЭ.
Основной симптом ГЭРБ - изжога - встречается у 20-40% взрослого населения США, однако лишь 2% из них прибегают к врачебной помощи.
Основными причинами развития ГЭРБ являются:

• нарушение запирательного механизма кардии - снижение функциональной активности нежнепищеводного жома;
• патологический рефлюкс желудочного или дуоденального содержимого в пищевод, сопровождающийся чрезмерно продолжительным контактом химуса со слизистой пищевода, приводящей к ее воспалению;
• снижение пищеводного клиренса, вызванного нарушениями моторной активности пищевода;
• снижение резистентности слизистой пищевода.

Центральным механизмом формирования ГЭРБ служит нарушение функциональной активности нижнепищеводного жома, давление в котором в норме составляет около 20 мм рт. ст., а при ГЭРБ редко достигает 10 мм рт. ст. При этом резко нарастает частота его расслаблений и одновременно, естественно, удлиняется клиренс. Если в норме он составляет в среднем 400 с, то при ГЭРБ - 600-800 с, то есть удлиняется почти вдвое. Это приводит к поступлению в просвет пищевода регургитата, чаще всего кислого, богатого пепсином, который, как известно, является единственным пищеварительным ферментом, способным переваривать живую ткань. Факторы, способствующие развитию ГЭРБ:

• повторяющиеся стрессы,
• ожирение,
• длительные запоры,
• систематические наклоны (позы "пьющего из ручья" или "огородника"),
• беременность (за счет повышения внутрибрюшного давления и действия прогестерона, понижающего активность пищеводного жома),
• курение,
• грыжа пищеводного отверстия диафрагмы,
• прием некоторых лекарств: антагонистов кальция, антихолинергических препаратов, бета-блокаторов, бензодиазепинов, снотворных препаратов, теофиллина и др.,
• частое употребление некоторых пищевых продуктов: жиров, шоколада, кофе, фруктовых соков, алкоголя, острых приправ.

При сборе анамнеза и при лечебных, в том числе и диетических, рекомендациях врачу необходимо учитывать факторы, которые предрасполагают к развитию ГЭРБ, реализуя свое патологическое действие через повышение внутрибрюшного давления, которое усугубляет, а нередко и выявляет неполноценную деятельность нижнепищеводного жома.

Диагностика
Основной метод диагностики ГЭРБ - эндоскопия . С ее помощью можно подтвердить наличие рефлюкс-эзофагита и оценить степень его тяжести. В зависимости от глубины и распространенности изменений слизистой пищевода различают 4 степени эзофагита. Наиболее тяжелые из них III и IV степени, при которых развиваются язвенные поражения на большом протяжении, встречаются хронические язвы пищевода, стенозирование и т. д. Существует мнение, что для распознавания рефлюкс-эзофагита квалифицированное рентгеновское исследование больного опытным рентгенологом в разных положениях (положение Тренделенбурга и др.) предпочтительнее эндоскопии. В последнее время для оценки эзофагеального клиренса используют сцинтиграфию пищевода с радиоактивным технецием . Задержка изотопа в пищеводе более чем на 10 минут свидетельствует о замедлении эзофагеального клиренса.
В специализированных стационарах основное диагностическое значение приобретает суточное рН-мониторирование , позволяющее осуществлять раннюю диагностику ГЭРБ, задолго до возникновения клинических проявлений эзофагита.

Каковы основные характеристики резистентных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

«Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии», 2011, № 2, с. 1-10

В.Д. Пасечников, Д.В. Пасечников, Р.К. Гогуев
Ставропольская государственная медицинская академия

Пасечников Виктор Дмитриевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии факультета последипломного образования Ставропольской государственной медицинской академии.

Цель обзора. Предоставить обобщенные данные литературы по причинам рефрактерности больных к адекватной кислотосупрессивной терапии.

Основные положения. Раскрываются понятие рефрактерности к терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП), распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Рассматриваются причины отсутствия клинического эффекта при лечении больных ГЭРБ, связанные с пациентами (отсутствие приверженности к терапии, несоблюдение времени и кратности приема препарата, нарушение барьерной функции пищевода вследствие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, состав рефлюктата, симптомы ГЭРБ, обусловленные нарушением клиренса рефлюктата и задержкой опорожнения желудка, влияние инфекции Helicobacter pylori на развитие устойчивости к терапии, резистентность к ИПП вследствие мутаций протонной помпы), а также причины, связанные с терапией (метаболизм ИПП, феномен ночного кислотного прорыва, состояние желудочной секреции, симптомы ГЭРБ в отсутствие рефлюксов в просвет пищевода, гиперчувствительность пищевода к нормальному содержанию кислоты в его просвете, прием генериков ИПП с неудовлетворительным качеством). Представлены диагностический алгоритм и схема ведения пациентов с рефрактерностью кИПП.